Alergia atópica - patogênese

A prevalência da DA tem aumentado rapidamente, especialmente em nações industrializadas onde a prevalência ao longo da vida das criaças seja de 10-20%. Esta doença resulta de interações entre genes de suscetibilidade, fatores ambientais, defeitos da barreira da pele, infecções bacterianas e virais, e fatores imunológicos.

Uma prevalência aumentada de DA tem gerado interesse e pesquisas nessa área, e novas estratégias de tratamento estão sendo desenvolvidas baseadas no entendimento maior desses aspectos.

Patofisiologia da dermatite atópica

Uma variedade de células efetoras imune tem sido investigadas para o seu papel potencial na patogênese da DA. Lesões de pele evoluem como resultado de interações complexas entre células apresentadoras de antígeno portadoras de IgE, ativação de células-T, degranulação de mastócitos, ceratinócitos, eosinófilos, e uma combinação de resposta imunológica imediata e celular, embora os processos mediados por células-T sejam essenciais na patogênese.

A etiologia da DA é apenas parcialmente definida, mas há uma clara predisposição genética. Quando ambos pais são afetados por DA, quase 80% dos filhos terão a doença. Quando somente um dos pais é afetado, a prevalência cai para 50%. Pacientes com DA podem apresentar uma variedade de anormalidades imunorregulatórias incluindo aumento de: síntese de IgE; IgE sérica; IgE específica a alimentos, aeroalérgenos, bactérias e produtos bacterianos; aumento da expressão de CD23 (receptor de IgE de baixa afinidade) em monócitos e células B; e reações do tipo hiperssensibilidade tardia alteradas.

Pelo menos duas formas de DA são delineadas: uma forma “extrínseca” associada com sensibilização mediada por IgE envolvendo 70-80% dos pacientes, e uma forma intrínseca sem sensibilização mediada por IgE envolvendo 20 a 30 % dos pacientes. Ambas formas tem eosinofilia associada. Na DA extrínseca, células T de memória expressando o receptor relacionada à pele, antígeno associado a linfócitos cutâneo (CLA), produz níveis aumentados de citocinas Th2. Estas incluem IL-4 e IL-13, que são conhecidas por induzir mudança de isotipo para síntese de IgE, assim como IL-5, que exerce um papel importante no desenvolvimento e sobrevivência do eosinófilo. Estas células CLA+ também produzem níveis anormais de IFN-?, uma citocina Th1 conhecida por inibir a função celular Th2. DA intrínseca está associada com menos produção de IL-4 e IL-13 do que na DA extrínseca.

Conceitos importantes na patobiologia da DA
* Hiperreatividade cutânea a antígenos ambientais
* Disfunção da barreira cutânea
* Estimulantes imunológicos: alérgenos inalantes e dos alimentos, infecção microbiana, autoantígenos
* Resposta Th2 sistêmica; primeiro passo na seqüência atópica
* Resposta T bifásica na pele (células Th2 na DA aguda; células Th1 na DA crônica)
* Resposta imune inata comprometida
* Resposta inflamatória na pele provocada por expressão de citocinas
* Remodelamento da pele na DA crônica
* Células efetoras chave: células T, células dendríticas, ceratinócitos

Citocina/quimiocinas envolvidas na patogênese da dermatite atópica
Citocina = Papel na dermatite atópica
CCL22/MDC = Recrutamento e ativação de células T; aumenta produção de IL-4 e IL-5, IL-13 e TNF ?
CCL17/TARC = Recrutamento e ativação de células T; aumenta produção de IL-4 e IL-5, IL-13 e TNF ?
TSLP = Ativa célula dendríticas resultando em produção aumentada de TARC e
MDC
IL-4 = Mudança de classe de célula-B e produção de IgE.
IL-5 = Sobrevivência aumentada de eosinófilos e DA crônica
IL-13 = Mudança de classe de célula-B e produção de IgE
CCL27/CTACK = Recrutamento e migração de linfócitos
IL-11 = Produção de colágeno tipo 1 na DA crônica
IL-17 = Remodelamento da pele na DA
TGF-? = Remodelamento da pele na DA, ação anti-inflamatória
RANTES = Ativação/migração de eosinófilos e células T; adesão de linfócitos às células endoteliais
IFN-? = Maior produção de MCP-1 e RANTES pelos ceratinócitos na DA crônica
TNF-? = Maior produção de MCP-1 e RANTES pelos ceratinócitos na DA crônica

Papel da quimiocinas na DA. Quimiocinas ativadas na DA versus psoríase

Respostas imunes na pele atópica

Pele clinicamente inafetada na DA não é normal. Frequentemente manifesta ressecamento acentuado e maior resposta a irritantes cutâneos que em controles normais. Pele de DA inafetada contém infiltrado T perivascular não visto em pele normal saudável. Análize de biópsias de pacientes de pele clinicamente inafetada de pacientes com DA, comparadas com peles não atópicas, demonstram um número aumentado de células Th2 expressando RNAm de IL-4 e IL-13, mas não para IFN-?,

Lesões cutâneas eczematosas agudas apresentam-se clinicamente como pápulas intensamente pruriginosas com excoriações e exudação serosa. Na derme da lesões agudas, há marcada infiltração de células T CD4+ ativadas de memória. Quando comparadas a pele normal ou pele de pacientes com DA não envolvida, lesões agudas têm um número significantemente maior de células expressando RNAm de IL-4, IL-5 e IL-13, mas poucas células com RNAm de IFN-? ou IL-12 (por exemplo, células de Langerhans, células epidérmicas inflamatórias dendríticas e macrófagos). APCs na pele lesional, e em menor extensão, na pele não lesional, carregam moléculas IgE.

Lesões crônicas liquenificadas sofreram remodelamento tecidual devido à inflamação e são caracterizadas por placas espessadas com marcas aumentadas (liquenificação) e secas, pápulas fibróticas. Eosinófilos também contribuem para a resposta inflamatória, e as células T continuam presentes, embora em números menores do que os vistos na DA aguda. Lesões de pele na DA crônica têm significantemente menos células com expressão de RNAm para IL-4 e IL-13, mas números maiores de IL-5, GM-CSF, IL-12, e IFN-? do que na DA aguda. Estudos recentes sugerem que depósitos de colágeno durante DA crônica é por expressão gênica maior da citocina pró-fibrótica, IL-11.

A evolução das lesões é orquestrada pela expressão local de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. Citocinas como TNF? e IL-1 de células residentes (ceratinócitos, mastócitos e células dendríticas) ligam-se a receptores no endotélio vascular, ativando sinalização intracelular incluindo a via do NF-?B e induzindo expressão de moléculas de adesão celular vascular endotelial. Estes eventos iniciam o processo de ativação e adesão ao endotélio seguido por extravasamento de células inflamatórias. Tendo as células inflamatórias infiltrado no tecido, elas respondem a agentes quimiotáticos, estabelecidos por citocinas quimioatraentes e quimiocinas, que emanam de sítios de dano e infecção. Estas moléculas tem um papel central na definição da natureza do infiltrado inflamatório na DA. IL-6 e citocina quimioatraente derivada de células de Langerhans para células T CD4+ estão aumentadas nas lesões agudas da DA. Ligante de quimiocina C-C 27 é bastante expresso na DA e preferencialmente atrai células T CLA+ para a pele. Como comparado à psoríase, a quimiocina C-C, RANTES, proteína quimiotáxica de monócitos, e eotaxina estão aumentados nas lesões da DA e contribuem para a quimiotaxia de eosinófilos, macrófagos e linfócitos Th2 com expressão do receptor 3 de quimiocina C-C na pele de pacientes com DA. Recrutamento seletivo de células Th2 expressando CCR4 na pele também pode ser mediada por quimiocina derivada de macrófagos e citocina ativação/regulada e timo, que estão aumentados na DA. Inflamação na pele persistente em lesões crônicas pode ser por expressão elevada na pele de IL-5 e GM-CSF na pele, levando a maior sobrevivência de eosinófilos e monócitos-macrófagos além de células de Langerhans. Moléculas da matriz extracelular depositadas em lesões de pele crônicas aumentam a sobrevivência de células T de memória.

Rotas imunológicas na DA. Células Th2 circulantes no sangue periférico de pacientes atópicos resultam em eosinófilos e IgE sérica aumentados. Estas células T expressam o receptor CLA, e recirculam pela pele inafetada onde podem ligar-se a células de Langerhans e mastócitos IgE+ estimulados por alérgenos que contribuem para o desenvolvimento da resposta Th2. Dano à pele por alérgenos ambientais, coçadura, ou toxinas microbianas ativam ceratinócitos a liberar citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas que induzem expressão de moléculas de adesão no endotélio vascular e facilitam o extravasamento de células inflamatórias na pele. Linfopoetina estromal tímica derivada de ceratinócitos (TSLP) e IL-10 proveniente de células de Langerhans também estimulam diferenciação celular Th2. Inflamação da DA está associada com mais células Th2 nas lesões cutâneas agudas, mas DA crônica resulta na infiltração de células dendríticas, macrófagos e eosinófilos, produção de IL-12 por estes vários tipos celulares resulta na troca para ou meio de citocinas tipo Th1 associadas com expressão aumentada de IFN-?.

Células efetoras chave na DA

Células T. O papel fundamental das células T na DA é sustentado pela observação que indivíduos com desordens de imunodeficiência frequentemente têm níveis elevados de IgE sérica e lesões eczematosas que desaparecem seguindo transplante de medula óssea em sucedido. Além disso, em modelos animais de DA, o rash eczematoso não ocorre sem células T. Uso de teste de atopia como forma de indução de eczema em pacientes com DA mostrou que lesões de pele induzidas por alérgeno do ácaro apresenta-se em duas fases: uma fase inicial com células Th2 produzindo IL-4 e uma fase seguinte depois de 24 a 48 horas caracterizada por células Th1 produzindo IFN-?. Esta troca pode ser iniciada pela produção inicial de IL-12 por eosinófilos infiltrantes e/ou células dendríticas epidérmicas inflamatórias. Células T ativadas expressando ligante faz também foram mostradas induzirem apoptose de ceratinócitos contribuindo para a espongiose encontrada na DA aguda. Este processo é mediado por IFN-?
que supra regula faz nos ceratinócitos.

O importante papel que citocinas Th1 e Th2 exercem na resposta inflamatória da pele foi demonstrado em modelos experimentais de inflamação alérgica induzida por alérgeno em ratos com deleções direcionadas ou super-expressão destas citocinas. Neste ponto, roedores transgênicos geneticamente preparados para expressar IL-4 em excesso na pele desenvolvem lesões pruriginosas similares à DA, sugerindo que expressão local de citocinas Th2 tem um papel crítico na DA. Pele de ratos “knockout” para IL-5 sensibilizada por alérgenos não apresentam eosinófilos detectáveis e exibem menor espessamento; pele de ratos com eliminação de IL-4 tem espessamento normal das camadas cutâneas, mas tem uma redução nos eosinófilos, enquanto os ratos com eliminação de IFN-? é caracterizada por espessamento dérmico reduzido.

Células apresentadoras de antígenos. Pele de DA, comparadas com pele não atópica, contém um número maior de células de Langerhans carregando IgE e células dendríticas expressando o receptor de alta afinidade para IgE, Fc?RI. A expressão maior de Fc?RI nas células dendríticas na pele atópica é devido à expressão aumentada da cadeia Fc?RI?? e é preservada por níveis de IgE aumentados. Células de Langerhans e dendríticas tem um papel importante na apresentação de alérgeno para células Th2 e Th1, respectivamente. Fc?RI ligados à IgE nas células de Langerhans facilitam a captura e internalização de alérgenos. Células de Langerhans Fc?RI+/IgE+ também podem migrar para linfonodos e estimular células T imaturas a expandir o pool de células Th2. A importância clínica destas células é sustentada pela observação que, usando um modelo experimental de reações induzidas por aeroalérgenos na pele atópica, a presença de células de Langerhans Fc?RI+/IgE+ é necessária para induzir lesões eczematosas. Expressão de IL-10 por APCs e células T recentemente foi demonstrado que tem um papel chave no desenvolvimento das células Th2 em modelos animais de DA.
Ceratinócitos. Produzem um perfil único de quimiocinas e citocinas subsequentes à estimulação mecânica, por exemple, ato de coçar-se, ou exposição a citocinas pró-inflamatórias, incluindo níveis anormais de RANTES seguindo estimulação com TNF-? e IFN-?. Eles também são importantes fontes de linfopoetina estromal tímica, que ativa células dendríticas para estimular células Th a produzir IL-4 e IL-13. Estas observações podem explicar a ligação entre coçadura de inflamação Th2-mediada na DA. Como discutido abaixo, ceratinócitos na DA são também deficientes na sua abilidade de sintetizar peptídeos antimicrobianos necessários para resposta imune inata contra micróbios.

Disfunção da barreira cutânea
DA é caracterizada por pele seca e envolve pele não-lesional e aumenta a perda transepidérmica de água. Esta piora da função de barreira da pele na dermatite atópica leva a uma maior absorção de antígenos contribuindo para a hiperreatividade cutânea característica de DA.
Em particular, ceramidas servem como moléculas importantes na retenção de água no espaço extracelular da camada cornificada, e a função de barreira destas estruturas complexas é fornecida por proteínas estruturais de matriz que ligam-se a ceramidas. Uma quantidade menor de ceramidas foi constatada no envelope córneo de pele lesional e não-lesional em pacientes atópicos. A suscetibilidade aumentada a irritantes na DA pode, assim, representar um defeito primário da diferenciação epidérmica composta pela presença de dano cutâneo induzido por inflamação.

Fatores desencadeantes de DA

Geral. A pele representa a transição entre o corpo e o meio ambiente. Por isto está sujeita a numerosos insultos, que agem como estimulantes da inflamação. Estes incluem irritantes e alérgenos. Estes fatores provocam a coceira que provoca uma cascata inflamatória sustentada iniciada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias de ceratinócitos atópicos. O estresse por si foi culpado na indução de mudanças imunológicas e a combinação com a coçadura provoca exacerbação de DA.

Alérgenos. Estudos controlados por placebo demonstraram que alérgenos dos alimentos podem induzir rashes eczematóides em aproximadamente 40% das crianças com DA moderada a severa. Em uma sub-série destes pacientes, reações urticárias, ou sintomas não cutâneos, são elicitados, que podem iniciar o ciclo do prurido-coçadura que provoca esta condição. Crianças com alérgias a alimentos geralmente tem testes cutâneos positivos imediatos ou IgE específico para vários alimentos, como ovos, leite, trigo, soja. Células T específicas a alérgenos têm sido clonadas das lesões de pele de pacientes com DA, fornecendo evidência direta que alimentos podem contribuir para inflamação na pele.

Depois de 3 anos, crianças frequentemente reduzem a alergia à comida, mas tornam-se sensibilizados a alérgenos inalantes. Prurido e lesões na pele podem desenvolver-se depois de inalação intranasal e brônquica com aeroalérgenos em pacientes sensibilizados com DA.

Aplicação na pele de aeroalérgenos provoca reação eczematosa em 30 a 50% dos pacientes com DA. Uma combinação de medidas de redução de ácaros domésticos podem melhorar a dermatite atópica.

O grau de sensibilização com IgE a aeroalérgenos está diretamente associado com a severidade da DA. O isolamento de células T nas lesões de pele que respondem a Dermatophagoides pteronyssinus e outros alérgenos do ar corrobora o conceito que respostas na DA podem ser elicitadas por aeroalérgeno ambientais.

Autoalérgenos. Pacientes com DA severa geram anticorpos IgE dirigidos contra proteínas humanas. Os autoalérgenos identificados são proteínas intracelulares, que podem ser detectadas em complexos imune IgE no soro da DA. Estes dados sugerem que enquanto respostas imune são iniciadas por alérgenos ambientais, inflamação alérgica pode ser matida pela liberação de proteínas humanas derivadas da pele danificada na DA.

Micróbios. A maioria dos pacientes com DA são colonizados com Staphyloccys aureus e sofrem recorrências da doença de pele seguindo uma proliferação destes microorganismos. A importância do S. aureus é sustentada pela observação que, em pacientes com DA com infecção secundária, tratamento com uma combinação de antibióticos antiestafilocócicos e corticosteróides resultam em maior melhora clínica do que tratamento com corticosteróides isolados. Uma estratégia pela qual S. aureus exacerba DA é secretando toxinas chamadas superantígenos, que estimulam ativação de células T e macrófagos. Grande parte dos pacientes com DA fazem anticorpos específicos contra superantígenos estafilocócicos, e esta IgE correlaciona-se com a severidade da doença. Superantígenos também induzem resistência aos corticosteróides, sugerindo que muitos mecanismos pelo qual superantígenos aumentam a severidade da DA.

Ligação aumentada de S. aureus à pele é proporcionada por DA subsequente. Isto é clinicamento sustentado por estudos que demonstram que tratamento com corticosteróides e tacrolimus reduzem as contagens de S. aureus na pele atópica. Em modelos experimentais animais, ligação do S. aureus era significantemente maior em sítios de pele com inflamação na pele Th2 comparadas com Th1 devido a expressão induzida por IL-4 de fibronectina. Pele na DA também é deficiente em peptídeos antimicrobianos necessários para defesa do hospedeiro contra bactérias, fungos e vírus. Então, uma vez que o Stafilo liga-se à pele, defesas inadequadas do organismo permitem à bactéria colonizar e crescer. A falta de resposta imune inata pode predispor estes pacientes à infecção também a fungos e vírus. Pacientes com DA têm propensão aumentada para infecções disseminadas com herpes simples.

*Donald Y.M. Leung, Mark Boguniewicz, Michael D. Howell, Ichiro Nomura, and Qutayba A. Hamid. New Insights into atopic dermatitis. The Journal of Clinical Investigation. March 2004. Volume 113 Number 5. 651-657
*Donald Y.M. Leung, Neal Jain and Harvey L. Leo. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis. Current Opinion in Immunology 2003, 15:634–638